La trama se centra en la clase 3-E de la secundaria Kunugigaoka, que tiene por objetivo matar a su profesor: "Korosensei"  una mezcla de Korosenai (imposible de matar) y sensei (profesor), un ser con tentáculos que destruye parcialmente la Luna dejando una permanente Luna creciente y amenaza con destruir la Tierra en el plazo de un año, a menos que uno de sus alumnos lo asesine antes de la graduación. Para motivar a la clase a acabar con Koro-sensei, el gobierno promete dar como recompensa 10 mil billones de yenes a quien lo consiga.